Entgegen aller Wahrscheinlichkeit überlebt der junge Wissenschaftler Bruce Banner (Eric Bana) einen Unfall im Labor, bei dem er einer tödlichen Strahlendosis ausgesetzt wird. Von nun an verwandelt sich Bruce bei jedem Wutanfall in das riesengrosse, grüne Muskelmonster Hulk, das ein beträchtliches Zerstörungspotenzial entwickelt. Seine Exfreundin Betty Ross (Jennifer Connelly), der er sich anvertraut, ist vor allem darüber schockiert, dass Bruce die Verwandlung und den Kontrollverlust zu geniessen scheint. Die beiden entdecken die Ursache von Bruces neuen Kräften: Sein Vater (Nick Nolte), ein Wissenschaftler mit Allmachtsfantasien, hatte am eigenen Körper genetische Experimente durchgeführt und die mutierte Erbmasse seinem Sohn weitergegeben. Während Bruce seine Wut zu kontrollieren versucht, möchten sein ungeliebter Vater und sein ehrgeiziger Laborkollege Talbot (Josh Lucas) weitere Experimente an ihm durchführen. Ausgerechnet Bettys Vater Ross (Sam Elliott), ein hoher Militär, der schon dafür gesorgt hatte, dass Bruces Vater hinter die Gitter einer Klinik kam, wird auf das grüne Monster angesetzt. Mit einer ganzen Armada von Panzern und Flugzeugen verfolgt er Hulk in die stillgelegte Militärbasis, in der alles angefangen hat.